起源细胞是死亡细胞的一个重要设定,在玩家初次进入游戏时,默认就是零细胞难度。在该难度下,怪物不会主动追击玩家,即便从它们身边绕过,只要脱离仇恨区域,它们都会停止攻击。而且怪物的攻击频率低、血量少、伤害低,相应地角色的血量与伤害也不高,因此战斗起来也并不轻松,需要逐渐摸索。
零细胞难度下玩家所能遇到的武器等级都比较低,获取的细胞数量也比较少,不过通关一个地区后都可以补充一次回复药水,并回满自身状态,容错还是很高的。成功击败零细胞难度的最终BOSS国王之手后,玩家将能获得第一个起源细胞,后续在游戏开始前的出生点,与试管装置进行交互,就可以通过这个装置来调节游戏难度,将原本的0细胞调整至1细胞。一细胞难度相较于零细胞,BOSS和小怪的血量有着明显的提升,另外,回复池也改成了每隔两张图才会刷新,不过在不提供回复补给的关卡,会给予玩家一个小血瓶,拾取后可以恢复一次血瓶的使用机会,也能在一定程度上缓解了角色的续航压力。
在一细胞难度下再次击败国王之手,玩家便能获取第二个起源细胞,后续切换至二细胞难度,游戏也会进入超难模式。此时,敌人的血量、攻击和危险程度也都会再次提升,场景中也不再生成回复池,而是仅提供一些小血瓶,关卡中还会出现更多样的敌人。二细胞难度下击败国王之手,或者是德古拉,女王后,玩家可获得第三个起源细胞,开启三细胞难度,即专家难度。在这个难度下,敌人的血量、攻击力将大幅提升,血瓶补给彻底取消,玩家需要尽可能的降低自身受到攻击的频率,熟练掌握盾反在本难度下极其重要。战胜三细胞难度的国王之手,可以获取第四个起源细胞,并进入四细胞难度,也就是梦魇难度。
四细胞难度相较于前三细胞发生了质的变化,添加了瞬移机制,怪物会瞬移到玩家身边发动攻击。安装了“巨人的崛起”DLC后,在四细胞难度下击败巨人,就能获得第五个起源细胞,开启五细胞难度,角色血条上方会新增一个黄色的疫病值,疫病值会会随时间不断增长,每达到一个临界值,怪物就会得到强化,但也只有在五细胞难度下,玩家才能挑战隐藏boss收藏家。


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